พิชิตสมองเสื่อมด้วยยานอนหลับ

ตลอดระยะเวลาที่ผ่านมาเราได้รับทราบและเรียนรู้ว่ามีอะไรบ้างที่ควรทำและไม่ควรทำ ตั้งแต่เรื่องการกินอาหาร ชนิดของอาหารและยาที่ไม่ควรใช้โดยเฉพาะที่เป็นเพียงยาที่บรรเทาอาการรักษาปลายเหตุและเมื่อใช้นานไป จะเกิดผลร้าย รวมทั้งเมื่อไปควบรวมกับยาตัวอื่นจะเกิดปรากฏการณ์หายนะทางสุขภาพ หัวใจวาย อัมพฤกษ์ เส้นเลือดตัน อาการทางสมอง ตัวอย่างเช่น การคั่งของสารซีโรโทนิน เป็นต้น

และนอกจากนั้นยาที่เคยใช้กันมานานที่เราเรียกว่ายาบ้านๆ ยาเบาหวาน metformin และ thiazolidinediones กลับมีภาษีดีกว่ายารุ่นใหม่ที่ราคาแพง ทั้งนี้โดยที่นอกจากคุมเบาหวานได้แล้วยังลดความเสี่ยงของการเกิดสมองเสื่อมได้อีกด้วย

และเลยไปถึงยาลดความดัน ที่อยู่ในกลุ่ม กระตุ้นตัวรับ AT II โดยที่ยาเหล่านี้ยังใช้ได้ผลดีในการควบคุมความดัน หมดสิทธิบัตรราคาถูก และยังสามารถลดความเสี่ยงของสมองเสื่อมได้

เหล่านี้สามารถหาได้ในคอลัมน์สุขภาพหรรษาโดยหมอดื้อ หนังสือพิมพ์ไทยรัฐ

ในตอนที่ผ่านมาเราได้กล่าวถึงการป้องกันชะลอและรักษาโรคสมองเสื่อมโดยใช้ยาแก้ไอ ละลายเสมหะที่ชื่อว่า ambroxol...และในตอนนี้จะมียาอีกกลุ่มซึ่งแท้จริงแล้วเป็นยานอนหลับแต่เป็นกลุ่มพิเศษที่ไม่ได้ใช้กันแพร่หลายอย่างในตระกูลของ benzodiazepine หรือกลุ่ม melatonin ซึ่งไม่มีผลในการช่วยเรื่องสมองเสื่อมแม้แต่ melatonin เองก็ตาม

และในกลุ่มแรกนั้นยังสุ่มเสี่ยงกับการติดยา หยุดไม่ได้จนกระทั่งถึงต้องเพิ่มปริมาณขึ้นไปเรื่อยๆ

กลุ่มใหม่ที่ว่านี้ จัดอยู่ในตระกูลต้าน Orexin โดยที่เป็นไปได้ว่าการที่หลับลึกโดยตัวของมันเองแล้วก็ทำให้ระบบระบายขยะในสมองที่เรียกว่า glimphatic system ซึ่งคล้ายกับระบบน้ำเหลืองและเอาขยะไปทิ้งนอกสมองโดยผ่านทางเส้นเลือด ทำงานได้ดีขึ้น

กลุ่มที่ทำการศึกษา เรื่องยานอนหลับประเภทพิเศษนี้ มาจากคณะทำงานทางด้านสมองและประสาทวิทยา ของ Washington University school of medicine St. Louis โดยรายงานในวารสารทางการของสมาคมประสาทวิทยาของอเมริกา (American Neurological Association) คือ Ann Neurology ในปี 2023 นี้เอง

การประเมินว่ายาได้ผลหรือไม่ มีการเจาะจงในการดูระดับของสารโปรตีนที่เกี่ยวพันทำให้เกิด อัลไซเมอร์ ทั้ง Amyloid beta ซึ่งเสมือนตกตะกอนคลั่ก อยู่นอกเซลล์ประสาท (insoluble extra cellular plaque) และมีโปรตีนที่ผิดปกติอยู่ในเซลล์สมองที่เรารู้จักกันในนามของ Neurofibrillary tau tangles จากการที่โปรตีนทาว (Tau) ซึ่งเป็นส่วน microtubule ที่ทำให้เซลล์คงรูปร่างและโครงสร้างได้กลายเป็น phosphorylated tau (p-tau) สะสมจนเห็นเป็น paired helical filaments และเหล่านี้นำไปสู่การแปรปรวนของการทำงานของเซลล์สมอง เซลล์ตายและทำให้เกิดอาการทางสมองรุนแรงขึ้นเรื่อยๆจนกระทั่งคนป่วยเสียชีวิต

โปรตีนทาว จะมีการ phosphorylate และ dephosphorylate โดยเอนไซม์ kinases (เช่น CDK5 GSK-3beta) และ phos phatases ได้หลากหลายตำแหน่ง เช่น T181 (threonine) S202(serine) และ T217 p-tau ที่มี phosphor ylation sites ต่างๆกัน พบว่ามีความสัมพันธ์กับการเกิดความผิดปกติและรอยโรคหรือพยาธิสภาพในสมอง ตั้งแต่การเกิดตะกรัน amyloid การ ที่เซลล์สมองมีเมตาบอลิซึมลดลง และจนกระทั่งฝ่อตาย

โดยการศึกษานี้มีการวัดตัว pTau ต่างๆ (tau phosphosite) และปรับเข้าเทียบเคียงกับ Tau ทั้งนี้เพื่อให้สามารถใช้เป็นมาตรฐานเดียวกันในการวัดปริมาณในระยะเวลาที่ต่างกัน

สำหรับยานอนหลับนี้ที่ออกฤทธิ์ต้าน Orexin และเป็นเป้าหมายที่สำคัญในการพัฒนายารักษา

ทั้งนี้โดยที่ Orexin เป็นโปรตีนหรือ neuropeptide ที่กระตุ้นตื่นและมีหลักฐานเพิ่มขึ้นเรื่อยๆว่า มีความเกี่ยวพันกับการเกิดพยาธิสภาพของอัลไซเมอร์...หนูที่ปรับแต่งพันธุกรรมให้เกิดโรคสมองเสื่อมนี้ ถ้ากำจัดยีนที่ควบคุม Orexin ออก ปรากฏว่าพยาธิสภาพของ amyloid ลดลงอย่างมาก และเมื่อให้ยานอนหลับ dual Orexin antagonist ชื่อ Almorexant จะทำให้ลดปริมาณของ โปรตีน soluble amyloid beta ลงไปได้ และเมื่อให้ต่อเนื่องไปนานแปดสัปดาห์จะพบว่ามีการสะสมของโปรตีน amyloid ที่ผิดปกติลดลง

ในคนป่วยอัลไซเมอร์เองนั้น ก็ยังพบว่าระดับของ Orexin-A ใน น้ำไขสันหลัง จะสัมพันธ์กับปริมาณของ Abeta p-tau และคนที่เป็นโรคหลับกลางอากาศ narco lepsy โดยมี Orexin น้อย กลับมีปริมาณของ Abeta tau และ p-tau ลดลงในน้ำไขสันหลัง ตลอดจนเมื่อทำ PET scan amyloid ก็มีการสะสมของโปรตีนนี้ลดลงด้วย... จากหลักฐานเหล่านี้ชี้ชวนว่าการขัดขวาง Orexin น่าที่จะมีประโยชน์ในการลดพยาธิสภาพในสมอง โดยเฉพาะในส่วนที่เกี่ยวข้องกับโปรตีน amyloid แต่ทั้งนี้จะมีผลต่อโปรตีน tau หรือไม่อย่างไร ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด

ทั้งนี้ถ้าพบว่ายาตัวนี้สามารถยับยั้งได้ ทั้งการเกิด soluble tau p-tau ตลอดจนไปถึงพยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับโปรตีนทาวที่ผิดปกติ ยาตัวนี้หรือกลุ่มนี้ จะกลายเป็นยอดปรารถนาอีกตัว สำหรับการป้องกันชะลอและรักษาอัลไซเมอร์ โดยที่ยากลุ่มนี้ ที่สำนักอาหารและยาของสหรัฐฯรับรองให้ใช้ในโรคนอนไม่หลับไปแล้ว ตัวแรก คือ suvorexant และนำมาใช้ในการศึกษาวิจัยเพื่อพิสูจน์ว่ายาจะมีประโยชน์หรือไม่

กลุ่มศึกษามีทั้งหมด 38 รายด้วยกันและตรวจต้นทุนทางสมองไม่พบความผิดปกติว่ามีสมองเสื่อมใดๆ โดยค่า MMSE อยู่ที่ 27 หรือมากกว่า อาสาสมัครจำนวน 13 รายได้ยาหลอก อีก 13 รายได้ยาในขนาด 10 มิลลิกรัมและอีก 12 รายได้ยาในขนาด 20 มิลลิกรัม

ถ้าดูเผินๆเหมือนกับว่าจำนวนของอาสาสมัครที่ทำการศึกษาจะมีจำนวนน้อย แต่ทั้งนี้ ทั้งหมดมีการสอดท่อเพื่อเก็บน้ำไขสันหลังไว้ตลอด จนกระทั่งจบการศึกษาที่ 36 ชั่วโมง โดยมีการเก็บน้ำไขสันหลัง 6 ซีซี ทุก 2 ชั่วโมง

ในระหว่างการศึกษานี้จะมีการประเมินระยะเวลาของการนอนหลับ ประสิทธิภาพของการนอน ระยะเวลาของการนอนในระดับที่สองและที่สาม (non-REM 2 และ 3) และการนอนที่มีการเคลื่อนไหวของลูกตา (REM sleep) ขนาดของยาที่ 10 มิลลิกรัมและ 20 มิลลิกรัมดูจะไม่มีผลในระยะเวลาของการนอนหรือประสิทธิภาพของการนอน และระยะเวลาของการนอนใน non-REM และ REM

แต่พบว่าปริมาณของ pT181/T181 ลดลงโดยเฉพาะเมื่อได้รับยาในขนาด 20 มิลลิกรัมและแม้ว่าปริมาณดูจะสูงขึ้นเมื่อยาหมดฤทธิ์แต่เมื่อให้ยาในครั้งต่อไปปริมาณก็ลดลง (แต่โปรตีนทาวตัวอื่นไม่เปลี่ยนแปลง) และเช่นเดียวกัน เมื่อพิจารณาถึงระดับของ Abeta ในน้ำไขสันหลัง ก็มีระดับลดลงทั้ง Abeta 38 40 และ 42 และระดับสูงขึ้นเมื่อหมดฤทธิ์ยาและลดลงเมื่อได้ยามื้อต่อไป...การศึกษานี้น่าจะถือว่าเป็นรายงานแรก ที่มีการวัดระดับของโปรตีนต่างๆ อย่างต่อเนื่องเป็นเวลานานถึง 36 ชั่วโมง และมีการวิเคราะห์โปรตีนชนิดต่างๆอย่างครบถ้วน

ผลกระทบของการนอนไม่ดี มีรายงานมาก่อนหน้าหลายรายงานด้วยกัน โดยพบว่าถ้านอนไม่ดีแล้วจะมีระดับของ soluble Abeta 38 40 42 และ T181 S202 T217 เพิ่มขึ้นประมาณ 30% ถึง 50% โดยค่า pT217/T217 เพิ่มขึ้นแต่ pS202/S202 ลดลง และ pT181/T181 ไม่เปลี่ยนแปลง

ข้อแตกต่างของระดับโปรตีนต่างๆในรายงานนี้ ซึ่งไม่เหมือนกับรายงานก่อนหน้านั้น อาจจะมีความเกี่ยวเนื่องกับสภาพของโปรตีนทาว ที่มีการเปลี่ยนแปลงตลอดเวลา และอาจเกี่ยวเนื่องกับผลของยาด้วย

ระบบ Orexin นั้น ออกแบบมาจับกับตัวรับที่หนึ่งและที่สองซึ่งส่งผลมายังเอนไซม์ต่างๆกัน ทั้ง MAPK และ ERK โดย MAPK จะมีผลต่อการเกิด T181 S202 T217 ทั้งนี้ยังมีความเป็นไปได้ว่ายาที่ใช้ในการศึกษานี้น่าที่จะปรับเปลี่ยน kinase pathway และมีผลต่อ T181 รวมทั้งการที่ 181 มีปริมาณมากที่สุดอยู่แล้ว

รายละเอียดต่างๆเหล่านี้เป็นข้อพิสูจน์ว่า ยามีผลต่อการปรากฏตัวของโปรตีนต่างๆซึ่งเกี่ยวพันกับการเกิดโรคสมองเสื่อม อย่างไรก็ตามคงจะต้องมีการศึกษาในระยะยาว ทั้งในคนปกติและในคนที่มีความผิดปกติไปแล้ว ไม่ว่าอาการจะออกหรือยังไม่ออกมาให้เห็น โดยที่ถ้าสามารถขัดขวางการเกิดสะสมของโปรตีนเหล่านี้ได้ จะเป็นการพิชิตกลไกสมองเสื่อมได้อีก โดยสามารถควบรวมกับยาที่ออกฤทธิ์ที่กลไกอื่น.

หมอดื้อ